青蒿素的发现：来自中药的礼物（译）
——屠哟哟
约瑟夫·戈德斯坦在这本杂志上写道，创造（通过发明）和启示（通过发现）是生物医学科学进步的两条不同路径。在我作为植物化学家的工作中，特别是在从20世纪60年代末到80年代的期间，我非常幸运地在这两条道路上前行。
我于年毕业于北京医科大学药学院。从那时起，我一直参与中国中医药科学院（医院）的中草药研究。从年到年，我辞职去参加特别为有西医背景的专业人士设计的中医药培训课程。这两年半的训练使我发现中国传统医学的丰富宝藏，并领悟关于人性和宇宙的中国传统哲学精妙思想。
图1葛洪（公元-年）的《肘后备急方》。（一）明朝版（公元年）的手册。（b）“少量青蒿浸入2升水中，榨出汁液并全部饮用”，印在从右边起的第5行。（来自第3卷）
青蒿抗疟效应的发现由恶性疟原虫引起的疟疾，数千年来已经成为危及生命的疾病。在年代国际上企图根除疟疾的努力失败之后，疾病卷土重来，这主要是由于当时出现了能抵抗存在的抗疟疾药物（如氯喹）的寄生虫。这就产生了新的抗疟疾药物的迫切需要。年，在项目组的领导下，在中国建立了一个防治疟疾的国家项目。我的研究所很快就参与了这个项目，并任命我成为这个由植物化学和药理学研究人员组成的疟疾研究小组的负责人。我们的年轻研究者组开始从中草药材料中提取和分离可能的抗疟疾活性成分。
在我们工作的第一阶段，我们调查了多种中草药制剂，并确定了个可能具有抗疟活性的成分。从约种中草药获得的超过种提取物针对疟疾小鼠模型进行评价。然而，项目进展并不顺利，没有出现显著的结果。
研究的转折点出现在青蒿身上，其提取物显示有一定程度的抗疟性。然而，这种观察在随后的实验中不再重复出现，并且似乎与文献中的记录相矛盾。
为了找到一个解释，我们对文献进行了深入的研究查阅。用于缓解疟疾症状的唯一涉及青蒿使用（青蒿中文名称）的参考文献出现在葛洪的“肘后备急方”中：“少量青蒿浸入2升水中，榨出汁液并全部饮用”（图1）。这句话给我的想法是，我们使用的常规提取步骤中涉及的加热可能已经破坏了活性组分，在较低温度下的提取可能是保持抗疟疾活性所必需的。事实上，在转换到较低温度的程序后我们获得了更好的活性。
我们随后将提取物分离成其酸性和中性部分，终于，在年10月4日，我们获得了一种无毒的中性提取物，对感染了伯氏疟原虫的小鼠和感染了食蟹猴疟原虫的猴子的寄生虫血症％有效。这一发现代表了青蒿素的发现取得了突破。
从分子到药物
在文革期间，没有实际的途径来进行新药的临床试验。所以，为了帮助疟疾患者，我的同事和我勇敢地自愿成为第一个使用提取物的人。在确定提取物对于人类是安全的后，我们去了海南省测试其临床疗效，并对感染间日疟原虫和恶性疟原虫的患者进行抗疟疾试验。这些临床试验结果是鼓舞人心的：用提取物治疗的患者的症状-即发烧和存在血液中的许多寄生虫，快速消失，而用氯喹的患者则没有。
受到临床结果的鼓舞，我们继续研究艾蒿中活性成分的分离和纯化（图2）。年，我们确定了一个无色结晶，分子量为Da，分子式为C15H22O5，熔点为-℃的物质为提取物的活性成分。我们命名为青蒿素（或artemisinin;su表示中文翻译的“基本成分”）。
按照戈德斯坦的观点，青蒿素的发现是我们进步的第一步-启示。然后我们通过将天然分子转化为药物进行第二步-创造。
我们已经发现在艾蒿属中只有黄花蒿的新鲜叶子在花蕾阶段含丰富青蒿素。但是，我的团队使用的是北京当地的一种含相对少量青蒿素的艾蒿。为了药品生产，我们迫切需要一种富含青蒿素的青蒿。国家工程的合作者发现了一种原产于四川省的黄花蒿符合这一要求。
我们在患者中测试的第一种制剂是片剂，其结果令人不满意。我们在后续工作中发现了这是由于用一种老式压缩机生产的片剂配制不适当导致片剂的崩解不好。我们转向了新制剂-一种纯青蒿素胶囊，具有令人满意的临床疗效。引导创造新抗疟疾药物的道路再次打开。
世界范围的传播
在克服药物生产和成分等一系列困难之外，如何将研究成果公诸于世也困难重重。年在中国科学院生物物理研究所团队的协助下，测定了青蒿素的立体结构，倍半萜内酯。结构（图3）于年首次发表，同年新分子和论文被化学文摘社立即收录。然而，除了发表在中文的几篇，中国当时的环境限制了关于青蒿素任何论文的出版。幸运的是，在年中国科学技术国家委员会授予我们一个发现青蒿素及其抗疟药功效的国家发明证书。
年，联合国发展署、世界银行、以及世界卫生组织赞助的疟疾化疗科学工作组第四次会议中北京召开。在热带疾病研究与培训特别会议上，关于青蒿素及其抗疟性的几个报告引起热烈反响。作为会议的第一个发言人，我展出了我们的报告“青蒿素的化学研究“。在年发表了这项研究。在上世纪80年代，数千例中国的疟疾患者得到青蒿素及其衍生物的有效治疗引起了全世界的注意。
青蒿素的超越
因为担心其化学稳定性，有机化学家最初没有考虑二氢青蒿素作为一种有效治疗制剂。在评估青蒿素化合物时，我们发现二氢青蒿素是比青蒿素更稳定，其药效高于青蒿素10倍。更重要的是，用这种衍生物治疗期间，疾病的复发可能性更小。通过酯化给分子加入羟基也带来了更多开发新的青蒿素衍生物的机会。
我的团队后来将二氢青蒿素开发成一种新药。在过去十年里，我的同事和我探索了青蒿素和二氢青蒿素治疗其他疾病的应用。
青蒿素的发现历史和我们在研究课题中获得的分子及其衍生物相关知识总结在《青蒿素及其衍生物的研究》（中文）这本书中。5年，世界卫生组织宣布改变策略，推荐采取青蒿素联合疗法治疗疟疾。ACT目前应用广泛，拯救了许多生命，大多是非洲儿童。因为它的抗配子体活性，治疗中能显著减少疟疾的症状。
来自中医药的其他礼物
青蒿素，利用植物化学进化创造的独特的倍半萜内酯，是一份来自古老中医药的真正礼物。在药物开发中相比较于许多其他的植物化学物质的发现，青蒿素的发现过程更短。但在中医药的精髓中结出的果实里，这并不是唯一的实例。在中国的临床研究表明，砒霜，一种在中医药中使用的古老的药物，可以有效且相对安全地治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）。三氧化二砷现在被认为是治疗APL的一线药物，通过促进推动APL细胞增长的细胞白血病蛋白（PML）的降解发挥作用。石杉碱，作为有效治疗记忆功能紊乱的药物，是一种新型的来自中药草本植物蛇足石杉的乙酰胆碱酶抑制剂，同时，其衍生物甲基石杉碱目前正在欧洲和美国治疗老年痴呆症方面进行临床试验。
然而，在中医药中使用一个单一草药治疗一种特定疾病是罕见的。一般情况下，治疗是通过病人综合征的整体表征确定的，和包括一组专门针对综合征的草药处方。综合征和处方之间丰富的相关性推动了千年来中医药的进步。
心血管疾病的治疗也受益于中国医学。中医的一项核心准则是通过活血以缓解瘀血，而这一准则在西方医学也得到应用。中药提取的分子芍药苷等也被用于防止经皮冠状动脉介入治疗后的再狭窄，通过多中心，随机，双盲，空白剂-控制组对照试验（例，6个月）表明相对于空白组，这种药显著降低了再狭窄率。在缺血性损伤的治疗和心肌缺血再灌注损伤的管理中，来自激活血循环的中医药中相关策略的治疗价值得到了支持性证据。
和心血管疾病相关的一个全新领域也正在发展，即所谓的生物力药理学，旨在将中国医药的药效和血流的生物力学性质相结合。联合应用锻炼（增加血液流动的剪切力）和来自另外一种中医药参连的提取物，显示出预防动脉粥样化的希望。最近的报道已经开始白癜风要怎么治疗哪里白癜风医院比较好
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